АМЛОСТАТ

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

АМЛОСТАТ^®

(AMLOSTAT^®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит S(-)амлодипина бесилата в пересчете на S(-)амлодипин 2,5 мг; аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция карбонат, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry 04F82783 желтый: полиэтиленгликоль, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Код АТХ. C10B X03.

Гиполипидемические средства.Комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Амлостат^® является комбинированным препаратом, который объединяет два лекарственных средства: дигидропиридиновый антагонист кальция – S(-)амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – аторвастатин. В этой комбинации S(-)амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов клеточных мембран в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин имеет мощный селективный ингибирующий эффект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент конвертации ГМГ-КоА в мевалонат – вещество, являющееся предшественником стиролов, в том числе и ХС.

Механизм антигипертензивного действия S(-)амлодипина состоит в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов. S(-)амлодипин: а) расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде; б) способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.

У больных с артериальной гипертензией разовая доза S(-)амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия S(-)амлодипин не вызывает острую артериальную гипотонию. У пациентов со стенокардией S(-)амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

S(-)амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным бронхиальной астмой, сахарным диабетом или подагрой.

Аторвастатин – селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б, концентрацию ХС ЛПОНП и ТГ и незначительно повышает уровень ХС-ЛПВП. Также снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к повышению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтической эффективности.

Аторвастатин (10–80 мг) снижает уровень общего ХС (30–46%), ХС-ЛПНП (41–61%), аполипопротеина Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных с инсулинозависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-ЛПНП и повышает ХС-ЛПВП. У больных с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIб по Фредриксону средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10–80 мг аторвастатина составляет 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечается значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую смертность у больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявляется значительным снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижает риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации ХС-ЛПНП, риск ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и с нестабильной стенокардией в одинаковой степени у пациентов обоих полов в возрасте до 65 лет и старше.

Аторвастатин значительно снижает частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижалась. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС-ЛПНП.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При пероральном применении комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1–2 часов после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6–12 часов после приема, связанный с S(-)амлодипина. Скорость абсорбции (биодоступность) S(-)амлодипина и аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не отличается от биодоступности S(-)амлодипина и аторвастатина, которые принимались отдельно в виде таблеток, что видно из показателей максимальной концентрации в плазме крови (C_max) 101% и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 100% для S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина и C_max 94% и AUC 105% – для аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина.

Биодоступность S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не ухудшается при применении препарата после приема пищи, что подтверждается C_max – 105% и AUC – 101% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Хотя прием пищи снижает показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении препарата почти на 32% и 11% соответственно, что подтверждено C_max – 68% и AUC – 89% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина после приема отмечается и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождается уменьшением влияния на снижение ХС-ЛПНП.

После приема внутрь в терапевтических дозах S(-)амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации через 6–12 часов. Биодоступность достигает 64–80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Примерно 97,5% S(-)амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание S(-)амлодипина.

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; концентрация в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 часов. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95–99% по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина – приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25% и 9% (по C_max и AUC) соответственно, снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно 30% для C_max и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм и экскреция S(-)амлодипина. Стойкая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней регулярного приема S(-)амлодипина. S(-)амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой: 10% дозы – в неизмененном виде, 60% – в виде метаболитов. Период полувыведения из плазмы составляет около 35–50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разнообразные бета-окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие совместного применения с эритромицином, являющегося ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин – слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина – соединение, которое в основном метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет приблизительно 14 часов, но средний период ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20–30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.

Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (C_max примерно в 16 раз, a AUC – в 11 раз) у больных с алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью, класс Б).

Почечная недостаточность. Изменения концентрации в плазме крови S(-)амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. S(-)амлодипин не выводится при гемодиализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию в плазме крови аторвастатина или его влияние на липиды, поэтому изменения концентрации аторвастатина для больных с нарушением функции почек не требуется.

Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (примерно на 20% выше для C_max и на 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного различия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения равновесных концентраций S(-)амлодипина в плазме крови подобно у пациентов пожилого возраста и у взрослых.

Клиренс S(-)амлодипина. У больных пожилого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса S(-)амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения препарата. Одинаковые дозы S(-)амлодипина хорошо переносились как пациентами молодого, так и пожилого возраста.

Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет) выше (примерно на 40% для C_max и на 30% – для AUC), чем у молодых.

Клинические характеристики.

Показания.

Для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска: с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, когда согласно действующим указаниям по лечению считается соответствующим комбинированное применение S(-)амлодипина и низкой дозы аторвастатина.

В случае неэффективности диеты и других нефармакологических мероприятий.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к дигидропиридинам, действующим веществам амлодипину и аторвастатину или к другим вспомогательным веществам;

• активные заболевания печени или постоянно повышенные по непонятным причинам уровни сывороточных трансаминаз, которые в 3 раза превышает верхнюю границу нормы;

• комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином;

• тяжелая артериальная гипотензия;

• шок (включая кардиогенный шок);

• обструкция путей оттока левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);

• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

• у больных с нестабильной стенокардией и в течение 8 дней после инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сопутствующее медикаментозное лечение

Не рекомендуется комбинация препарата Амлостат^® с дантроленом (инфузия), гемфиброзилом и другими фибратами.

Как и для других лекарственных препаратов класса статинов, риск острого некроза мышц и миопатии возрастает при совместном приеме препарата Амлостат^® и определенных лекарственных средств, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме, таких как: иммуносупрессоры, например, циклоспорин; макролидные антибиотики, например, эритромицин; кларитромицин; азольные противогрибковые средства, например, итраконазол, кетоконазол, нефазодон; липидомодифицирующей дозы ниацина; гемфиброзил, другие производные фибровой кислоты или ингибиторы протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется комбинация аторвастатина и фузидовой кислоты. При лечении фузидовой кислотой, возможно, целесообразно временно приостановить прием аторвастатина.

Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом

Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми субъектами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется, когда эти препараты принимают совместно. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на C_max аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18% (ДИ _90% [109–127%]).

Исследования лекарственного взаимодействия препарата Амлостат^® с другими препаратами не проводились, хотя были проведены исследования с отдельно взятыми амлодипиновым и аторвастатиновым компонентами, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Нежелательная комбинация

Дантролен (инфузия): у животных при внутривенном введении верапамила и дантролена неизменно наблюдалась летальная фибрилляция желудочков.

Экстраполируя результаты, необходимо избегать комбинации амлодипина и дантролена.

Комбинации, требующие осторожности

Баклофен: усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг артериального давления и корректировать при необходимости дозу гипотензивного препарата.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин): риск снижения уровней блокаторов кальциевых каналов в плазме вследствие усиления этими индукторами печеночного метаболизма. Необходимо вести клинический мониторинг. Коррекция дозы амлодипина, при необходимости, во время лечения такими индукторами и после прекращения их приема.

Комбинация, которую следует учитывать

Альфа-1-блокаторы в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие добавления нежелательных эффектов.

Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: гипотензивное действие и риск усиления ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): риск артериальной гипотензии и сердечной недостаточности у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью (отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов in vitro сменный в зависимости от препаратов, которые могут усилить негативный инотропный эффект бета-блокаторов). Лечение при наличии бета-блокаторов может минимизировать действующую группу симпатичных рефлексивных реакций в случае чрезмерной гемодинамической реперкуссии.

Кортикостероид, тетракозактид: ослабление гипотензивного действия (эффект удержания воды и натрия кортикостероидов).

Другие гипотензивные препараты: совместное применение амлодипина с другим гипотензивным препаратом (бета-блокатором, блокатором ангиотензина II, диуретиком, ингибитором АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипина. Необходимо с осторожностью рассматривать лечение тринитратом, нитратами или другими вазодилаторами.

Силденафил: одноразовая 100 мг доза силденафила не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина у субъектов с идиоматической гипертензией. При применении комбинации амлодипина и силденафила каждый препарат влиял на снижение артериального давления независимо.

В исследованиях взаимодействия показано также, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Взаимодействие, связанное с аторвастатином

Противопоказанные комбинации

Итраконазол, кетоконазол: повышенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (пониженный метаболизм аторвастатина).

Телитромицин: повышенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (пониженный метаболизм аторвастатина).

Нежелательная комбинация

Гемфиброзил и другие фибраты: повышенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц.

Комбинации, требующие осторожности

Ингибиторы цитохрома P450 3A4: аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Взаимодействие может иметь место, когда аторвастатин принимают с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (например, иммуносупрессорами, такими как циклоспорин, макролидные антибиотики, например, эритромицин и кларитромицин, нефазодоном, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы ВИЧ). Совместный прием может привести к повышенным плазменным концентрациям аторвастатина. Поэтому, когда аторвастатин применяется в сочетании с такими лекарственными средствами, необходимо принимать специальные меры.

В случае, когда считается необходимым совместный прием этих лекарственных средств одновременно с аторвастатином, необходимо проанализировать выгоду и риск такого сопутствующего лечения. Поэтому при приеме с указанными выше препаратами необходимо рассмотреть пониженные начальные и поддерживающие дозы аторвастатина.

Ингибиторы транспортеров: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортеров, которые могут подавляться сопутствующими лекарственными препаратами, такими как циклоспорин, что в результате увеличивает биодоступность аторвастатина. Совместный прием 10 мг аторвастатина и 5,2 мг/кг/сут циклоспорина ведет к возрастанию в 7,7 раза экспозиции аторвастатина. В случае, когда совместный прием аторвастатина и циклоспорина считается необходимым, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

Индукторы цитохрома P450 3A4: совместный прием аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавирензом, рифампином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, рифабутином или зверобоем) может привести к переменному снижению плазменных концентраций аторвастатина. Это снижение может достигать максимального значения 80% при применении рифампина. Для обеспечения эффективности необходимо вести мониторинг уровня холестерина.

Ингибиторы протеазы: совместный прием аторвастатина и ингибиторов протеазы, известных ингибиторов цитохрома P450 3A4, был связан с повышенными плазменными концентрациями аторвастатина.

Варфарин: одновременный прием аторвастатина может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, что ведет к риску кровотечения. Пациентам необходимо часто поводить мониторинг, поскольку может возникнуть потребность в коррекции дозы перорального антикоагулянта.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Фузидовая кислота: из постмаркетингового опыта работы с аторвастатином и фузидовой кислотой, которые принимали одновременно, сообщалось о связанных с мышцами явлениях, включая острый некроз скелетных мышц, как и для других статинов. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг и, возможно, будет целесообразным временно прекращать лечение.

Ниацин: риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном приеме липидомодифицирующих доз ниацина возрастает и в редких случаях результатом становится острый некроз скелетных мышц с почечной дисфункцией, вторичной относительно миоглобинурии. Поэтому необходимо всесторонне взвесить выгоду и риск сопутствующего лечения.

Комбинации, которые следует учитывать

Антацид: совместный прием аторвастатина с пероральной суспензией антацида (гидроксиды алюминия и магния) снижает плазменные концентрации аторвастатина и его активного метаболита примерно на 35%. Однако снижение холестерина ЛПНП не изменялось.

Грейпфрутовый сок: рост плазменных концентраций гиполипидемических препаратов с риском наступления нежелательных явлений, таких как мышечные явления.

Пероральные контрацептивы: совместный прием аторвастатина с пероральным контрацептивом вызывает рост плазменных концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола. При выборе доз пероральных контрацептивов необходимо рассмотреть эти повышенные концентрации.

Колестипол: при совместном приеме колестипола с аторвастатином плазменные концентрации аторвастатина и его активного метаболита были ниже (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были сильнее тогда, когда аторвастатин и колестипол принимались совместно, чем когда их принимали отдельно.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Другие взаимодействия

Дилтиазем HCl: совместный прием 40 мг аторвастатина с 240 мг дилтиазема приводит к 51% росту экспозиции аторвастатина.

Феназон: совместный прием многократных доз аторвастатина и феназона продемонстрировал незначительное или незаметное влияние на клиренс феназона.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с НПВП, антибиотиками, гипогликемическими средствами, циметидином и дигоксином.

Особенности применения.

Влияние на печень. Результаты печеночных тестов необходимо определить перед началом лечения, периодически после лечения, а также у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы, свидетельствующие о поражении печени. В случае повышенных уровней трансаминаз необходимо вести их мониторинг до нормализации показателей.

Если удерживаются повышенные уровни АЛТ или АСТ более чем в 3 раза больше верхней границы нормы (ВГН), лечение необходимо прекратить.

Из-за наличия аторвастатинового компонента препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с печеночной недостаточностью и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Влияние на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенными уровнями КФК (более чем в 10 раз выше ВГН), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях могут быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статинами, не рекомендуется регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами склонности к острому некрозу скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также при лечении статинами рекомендуется мониторинг КФК (см. ниже).

Перед лечением

Пациентам со склонностью к острому некрозу скелетных мышц препарат необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК необходимо измерять в следующих случаях:

– лицам пожилого возраста (старше 70 лет);

– при почечной недостаточности;

– при гипотиреозе;

– при наследственных мышечных расстройствах в личном или семейном анамнезе;

– при мышечной токсичности, связанной с применением статинов или фибратов в анамнезе;

– при злоупотреблении алкоголем.

В таких случаях необходимо проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и провести клинический мониторинг.

Если на начальном этапе уровни КФК значительно повышены (более чем в 5 раз выше ВГН), начинать лечение нельзя.

Измерение КФК

Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (более чем в 5 раз выше ВГН), их необходимо систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если подтверждены уровни КФК, которые в 5 раз превышают ВГН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.

Во время лечения

Пациенты должны сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если эти симптомы сопровождаются слабостью или повышением температуры.

Если такие симптомы возникают во время лечения, необходимо измерить уровень КФК. Если окажется, что этот уровень значительно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), лечение необходимо прекратить.

Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть прекращение лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают ВГН меньше в 5 раз. (По-моему, не совсем согласовано. Вариант замены: «… даже если повышенные уровни КФК не превышают 5-кратной ВГН»).

Если симптомы исчезли, и уровни КФК вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата при тщательном мониторинге.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и положительного эффекта при применении 80 мг аторвастатина неизвестен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Интерстициальное заболевание легких:для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении. Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Препарат содержит лактозу, что следует иметь в виду при назначении его больным с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Амлостат^® противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать соответствующие контрацептивы.

Холестерин и его производные очень важны для развития плода, поэтому во время беременности потенциальный риск угнетения ГМГ-КоА-редуктазы преобладает над пользой, ожидаемой от лечения статинами.

При обнаружении беременности во время лечения прием препарата Амлостат^® необходимо прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли амлодипин в материнское молоко, однако, поскольку аторвастатин все же попадает в него, Амлостат^® противопоказан во время кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии препарата Амлостат^® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Однако на основании фармакологических свойств амлодипинового компонента препарата при управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения.

Начальная доза составляет 2,5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Препарат можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.

Амлостат^® можно применять как по отдельности, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статинами.

Необходимо избегать комбинации препарата с фибратами.

Пациенты с почечной недостаточностью: для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью: препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Информация о передозировке комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина отсутствует.

Данные для амлодипина.

Опыт умышленной передозировки амлодипина ограничен.

Симптомы передозировки: имеющаяся информация дает основания считать, что значительная передозировка амлодипина приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, включая шок со смертельным исходом.

Лечение: клинически значимая гипотензия, обусловленная передозировкой амлодипина, требует активной поддержки деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхания, поднятие нижних конечностей, мониторинг объема циркулирующей жидкости и мочеотделения.

Для восстановления тонуса сосудов и артериального давления можно применить сосудосуживающие препараты, убедившись в отсутствии противопоказаний к их применению. Применение кальция глюконата внутривенно может быть полезным для нивелирования эффектов блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Применение активированного угля здоровым добровольцам в течение 2-х часов после введения 10 мг амлодипина значительно уменьшило уровень его всасывания.

Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, эффект диализа незначителен.

Данные для аторвастатина.

Специфического лечения при передозировке аторвастатина не существует. В случаях передозировки препарата следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию в случае необходимости. Следует проводить функциональные пробы печени и следить за уровнем КК в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатина.

Побочные реакции.

Данные для амлодипина.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, анемия, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Метаболические нарушения: гипергликемия, жажда, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Со стороны психики: бессонница, нервозность, изменения настроения (включая тревожность, страх), депрессия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушение сна, деперсонализация.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль (главным образом, в начале лечения), тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезии, гипертонус, периферическая нейропатия, экстрапирамидные симптомы.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (включая диплопию), конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органов слуха и лабиринта: звон в ушах, шум в ушах, тиннитус.

Со стороны сердца: усиленное сердцебиение, тахикардия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию предсердий), приступы стенокардии, ортостатическая (постуральная) гипотензия, коллапс, боль в груди, синкопе, пальпитация сердца.

Со стороны сосудов: гиперемия, приливы, артериальная гипотензия, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, ринит, кашель, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, потеря аппетита, дискомфорт в эпигастральной области, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), метеоризм, кишечная дисфункция, сухость во рту, дисфагия, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, изменение вкусовых ощущений, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатиты, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (что чаще всего ассоциировалось с холестазом), гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, нарушение пигментации кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эритематозная сыпь, макулопапулярная сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей: отек голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине, боль в пояснице, ригидность мышц, отек суставов (включая отек голеностопного сустава).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта: нарушение мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия, половая дисфункция.

Общие нарушения и состояния в месте введения: отек, периферический отек, повышенная утомляемость, боль за грудиной, боль в груди, астения, боль, недомогание, лихорадка.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышенные уровни печеночных ферментов АЛТ, АСТ (в основном, согласуются с холестазом).

Данные для аторвастатина.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.

Со стороны психики: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения, нарушение остроты зрения, нарушение зрения (включая диплопии).

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь легких, боли в горле и гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, боль в верхнем и нижнем участках живота, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт, панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)), крапивница, ангионевротический отек, отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, в том числе иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, острый некроз скелетных мышц, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, повышенная утомляемость мышц, рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в пояснице, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, боли в шее, отек суставов (включая отек голеностопного сустава), тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта: инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: ощущение недомогания, астения, пирексия, боль в груди, отек, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка.

Повреждения, отравления и осложнения процедур:разрыв сухожилия.

Инфекции и инвазии: инфекции.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25°С в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 40030, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

Дата последнего пересмотра.

20.03.2015 № 164